Vor 4000 Jahren war Sisteron ein prähistorisches Dorf.

Während der Vorherrschaft der Römer war es eine wichtige Etappe der Via Domitia, die Italien mit dem Rhonedelta verband.
Im 6. Jahrhundert Bischofssitz wurde die Stadt im 11. Jahrhundert eine Festung der Grafschaft von Forcalquier, später dann Eigentum der Grafen der Provence, für die Sisteron die Nordgrenze darstellt.

1483 wurde Sisteron König Ludwig XI. vermacht und wurde so dem Königreich Frankreich angeschlossen.
Von 1562 bis 1594 kämpfen während der Religionskriege Protestanten und Katholiken um die Stadt und ihre Festung. Zu dieser Zeit lässt Jehan Sarrazin Sisteron verstärken und erdenkt die heutige Zitadelle.
Auf Befehl von Richelieu wurde der Prinz Johann Kasimir von Polen 1639 in der Zitadelle eingekerkert.
Am 15. August 1944 wurde die Stadt von der britisch-amerikanischen Luftwaffe bombadiert, wobei etwa 100 Menschen ums Leben kamen sowie Häuser und Denkmäler zerstört wurden.

Nach vollendetem Wiederaufbau hat sich Sisteron mittlerweile zu einer einladenden und auch reich mit Blumen dekorierten Stadt entwickelt.